成人を主に診る内科医の弱点とは

 今回のNEJMは勉強になりましたね〜

43歳の女性が成分不明の漢方薬を使用した後に体重減少、慢性の下痢、爪の変化、脱毛、皮膚色素沈着などの複数の皮膚異常を呈し、発症したという症例でした

病歴だけですと、漢方が悪さしてそうですね

漢方による慢性の消化器症状といえば・・・

腸管膜静脈硬化症

ですね！

1991年　小山らにより日本で初めて文献報告され、

1993年　岩下らにより新しい疾患概念が確立されました

ほとんどが本邦からの報告で、長年（10年以上）漢方薬を服用した症例や

肝疾患や膠原病の症例に多いようです

漢方の特にサンシシ含有製剤との関係が指摘されています

2013 年にサン シシ(山栖子:gardenia fruit)含有漢方製剤の長期服用が発症の寄与因子となることが明らかにされました

2018 年 2 月には，厚生労働省からサンシ シ含有製剤に対して添付文書の

「使用上の注意」の改訂指示が出されました

サンシシ含有製剤の長期投与(多くは 5 年以上)により，

大腸の色調異常， 浮腫，びらん，潰瘍，狭窄を伴う腸間膜静脈硬化症があらわれるおそれがあります

長期投与する場合 は定期的に CT，大腸内視鏡等の検査を行うことが望ましいとされています

病変部は右半結腸を中心に強くみられることから、

水溶性の毒素的は刺激物質が上腸間膜静脈支配領域の右半結腸からより多く吸収される過程で、静脈内膜障害を引き起こすのではないかと考えられています

症状は便通異常、腹痛、下痢、腹部膨満、血便、無症状など様々です

発症患者の 93%がサンシシ含有漢方製剤服用を 5 年以上の服用歴があります

今回の症例は4ヶ月程度なので流石に違いそうですね・・・

皮膚側でアプローチすると、色素沈着する病態を考えます

皮膚の色が浅黒くなってくる時はどうやって考えたら良いのでしょうか？

・皮膚の炎症、光線過敏（光線過敏まとめ）：ペラグラ

・お風呂に入っていない（アカツキ病）

・透析患者さん

・内分泌・代謝疾患：副腎不全、VB12欠乏

・メラノサイトによるメラニン産生増加

・沈着系：金属（鉄：鉄鍋、チタン：差し歯、鉛：仕事、ヒ素：農薬、水銀：仕事

　　　　　　　　アマルガム、セレン）

　　　　　薬物（アミオダロン、ミノマイシンなど）

yellow nailはチタンと関わりがあると言われた時期もありましたが、

実際はどうなのでしょうか・・・

yellow nail syndromeまとめ

最近、ビタミン欠乏やカルニチンの意識はできるようになってきましたが、

次は重金属だと思っています

論文の報告も年々増えています

各金属によって沈着する部位が違うため、ゲシュタルトが異なります

重金属の暴露は、呼吸、消化管、皮膚からの3つです

Toxics 2022, 10(12), 716; https://doi.org/10.3390/toxics10120716

いつか金属中毒でまとめたいと思っています

今回は謎の漢方も怪しいのですが、中国のお茶を飲む習慣があれば、

お茶を入れる容器や調理器材など特殊なものを使っていないかどうかは気になりました

金属中毒は環境や仕事中に知らない間に暴露していることがほとんどです

症例に戻ると・・・

検査所見では、吸収不良と電解質異常が認められ、蛋白喪失性腸症と一致する所見でした

皮膚の色素沈着、爪の異常、脱毛などは栄養障害の結果の可能性もあり、

慢性下痢・吸収不良→様々な栄養障害による二元論でも良いかと思われます

慢性下痢やアルコールによる栄養障害がかぶっていた場合は、

一元論で全ての症状を説明しない方が良いです 

指差し呼称で確認するように、栄養障害・ビタミン欠乏系は全てチェックです

個人的には、何かしらの沈着物が皮膚や腸管に沈着し、

腸管では吸収不良をきたし、皮膚では色素沈着をきたしているのではと考えました

その沈着物は金属に違いない！これはheavy metal poisoningだ！

病歴をもっとしっかりとって、皮膚と大腸内視鏡で診断がつく！

と思いましたが・・・果たして今回の原因は？

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診断：

Cronkhite–Canada syndrome.

はい、全然違いました　笑

Cronkhite–Canada syndromeって、あの腸管にポリープが多発する国試でしか出会わない病気？

学生の頃には勉強したけど、臨床にいる間に出会わなさすぎて忘れてしまったあの病気？

ですが、上司は浅黒い手の人を見たら、

「この手はCronkhite–Canada っぽいね！」と指導していたそうです

（自分には、ペラグラや副腎不全としか言っていなかった気がしましたが・・・）

慢性下痢＋皮膚の異常はよくある組み合わせであり、

いつもペラグラ、副腎不全、VB12欠乏を考えていましたが、

そこにCronkhite–Canada syndromeも入れて考えていきたいと思います

ところで今回、Cronkhite–Canada syndromeが思いつかなかった理由を考えてみました

内科医は病態生理を考えます

下痢をして吸収不良の結果、栄養障害やビタミン欠乏をきたしている

ということは、ビタミン欠乏による症状を出している可能性がある

だが、病態ドミノを巻き戻していくと、なぜ下痢をしているのだろう？と考えます

上流にも下流にも時間を進めるイメージです

下痢の上流まで考えていくと、

炎症なのか、非炎症なのか、沈着病態か、腫瘍か・・・

病態生理や解剖学的な知識を動員して、鑑別疾患をあげていきます

今回感じたことは、発生まで戻ることはしてこなかったということです

Cronkhite–Canada syndromeは1955年 に Cronkhiteらにより、初めて報告された疾患です

消化管ポリポーシスに脱毛，爪甲萎縮，皮膚色素沈着などの

外胚葉系の異常を伴う非遺伝的な症候群です

中年以降の発症が多く，初発症状の大部分が下痢であり，

それと共に外胚葉系異常が顕著になるとされています

治療や合併症の詳細はは今回のNEJMやGastroenterology Report, 8(5), 2020, 333–342をご覧下さい

解説を読んだ感想としては、

・思った以上に予後が悪い（5年で55%の死亡率）

　敗血症や消化管出血が死因になりやすい

・おそらく見逃していはいないと思われるが、出会ったとしても診断はできそう

　症状が進むと大腸内視鏡でわかるため

・診断よりも治療が大変な病気

・ステロイドが半分しか効かない

・その後の免疫抑制剤も多種多様で、これが効く！というものがない

　今回の症例もアザチオプリンやネオーラル、レミケードなど様々な治療がされましたが、

　診断後30ヶ月で逝去されています

・治療の最初にピロリ除菌を最初試みるのが興味深い

・非遺伝性ではあるが、急にストレスなどを契機に発症する

・抗凝固因子が腸管から欠乏していくので、プロテインCやSが喪失し過凝固病態になる

　抗凝固療法が重要になる

　実際、本症例もPEを繰り返した

・骨異栄養症によって異常骨折が起こりやすい

　本症例では多発肋骨骨折からフレイルチェストにもなっている

今回の病態を一元論で考えるには、

沈着病態を持ち出さないと考えることができませんでした

外胚葉というキーワードがあれば、今回の皮膚、毛髪、爪の共通した異常を説明できるはずでしたが、

外胚葉ってなんだっけ？？？となってしまいました

今回の症例を読んで改めて、主に高齢者をみている内科医（というより自分）は

発生学が弱いことに気がつきました

今なら発生学も興味深く勉強できる気がします

自己免疫性腸炎と診断されている33歳 男性

 

感想

今回の疾患ははじめて知りました

この回で学べることはこの3つです

・慢性下痢の鑑別の挙げ方、アプローチ法

・IPEX症候群やセリアッククラスターを作れる

・IPEX症候群について詳しく知れる

要約

生後二ヶ月から下痢が出現し、その後も再発を繰り返す慢性下痢に悩まされる症例です

慢性下痢による栄養不良や成長障害もきたしてしまいます

→新生児という疫学を抜きに考えると、

　慢性下痢で考えるのであれば、セリアックやIBD、アミドイドーシス、

　SLE、強皮症、好酸球性腸炎、寄生虫なんかが鑑別になります

　新生児ということで考えれば、乳糖不耐症や新生児・乳児消化管アレルギーが鑑別でしょうか

　新生児については、全く知識がありませんので、

　調べてみるとこんな実用的なガイドラインがありました

ここには慢性下痢の鑑別としてこのように分けられていました

本症例は、途中でネフローゼ症候群（病理で膜性腎症）、溶血性貧血、皮膚炎など

様々な自己免疫疾患を合併し、多種多様な免疫抑制剤が使われていました

経過中に何度も上部・下部消化管内視鏡検査を施行され、腸粘膜の生検を行われ、

IgE上昇や抗上皮細胞抗体陽性であり、「自己免疫性腸炎」の診断がついていました

ただ、自己免疫性腸炎に対して免疫抑制剤を使っていても、増悪・寛解を繰り返しており、

本当に自己免疫性腸炎で良いのか？

という疑念が湧いてきたという症例でした

実臨床でもたまにありますよね

今回の症例のようにすでに精査がされ尽くされて、原因不明の症例はあります

もしくは、何らかの「疑い病名」がついている時もあります

そういった症例は、主治医が交代になったタイミングや

増悪した時の入院担当医が優秀な場合、診断がつくということもあります

パズルのピース系疾患

「知っているか、知っていないか」という病気のことが多いですが、

ゲシュタルトがわかっていれば、一発診断できることがあります

一つ一つをパズルのピースのように俯瞰して見ることができれば、

診断がつけられる疾患群が存在します（パズルのピース系疾患と呼んでいます）

頭文字が病名になっていることが多いです

・TAFRO

・VEXAS（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）

・今回のIPEX症候群

自己免疫性腸症の主要な基礎疾患である“多腺性内分泌不全症、

腸疾患を伴う伴性劣性免疫調節異常(immunedysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked）をIPEX症候群というそうです

他には・・・

・クリオピリン関連周期熱症候群

・アミロイドーシス

・sweet病

・IgG4

・サルコイドーシス

・セリアック

・whipple病

・SLE

・Fabry病

こういった疾患群は

＃ 　ネフローゼ症候群　

＃　慢性下痢

＃　心不全

みたいな感じでプロブレムリストを並べて、それぞれの鑑別を考えていくと、

ドツボにハマります

一歩引いて、全体像を見れるかどうかが勝負です

今回のように診断名わからなければ、googleにkey wardを入れ続けることが診断に繋がります

これはAIが得意とするところですね

ただ、多くの医師は自分の知識の中で、知っている疾患に当てはめようとしてしまいます

あたかも知らない音楽を聞いて、似ている部分だけピックアップして、

知っている曲に当てはめてしまっている感じです

いわゆる確証バイアス（confirmation bias）ですね

反証する情報を無視し、集めようとしないことです

臨床をする上での根っこに自分は無知である、知らないことはたくさんある

という気持ちでいないと、確証バイアスからは抜け出せません

常に「自分の知らないことはたくさんある」という気持ちで、

調べる癖をつけると、思いもよらない病名と出会うことがあります

今回は、IPEX症候群というはじめて聞いた病名でした

長い歴史がある人がフレアした時

これまでの歴史がある症例がフレアした時の考え方も勉強になりました

この3つは入院中の〇〇の時の考え方に似ているなあと思います

①原疾患の活動性が上がっており、治療が不十分

②治療（免疫抑制剤）による影響で、他の感染や薬の副作用などの修飾がかかっている

③そもそも診断名が違う

結局、今回は改めて①〜③を考え直し、①の結論に至りました

免疫抑制剤では制御できず、造血幹細胞移植まで行って治療したというケースでした

慢性下痢の難しいところ

①診断が難しい

診断アプローチが教科書に載っているような病態で考えると、実は難しいです

鑑別が多くていったい、何からすればいいのか・・・と途方に暮れてしまいます

病態ベースよりも、むしろ検査ベースで鑑別疾患を考えた方が良い気もします

認知症の時と同じですね

血液検査でわかるもの：甲状腺、副腎不全、セリアックの自己抗体、ANA関連疾患

画像検査でわかるもの：悪性腫瘍、解剖学的な異常（輸入脚症候群）

大腸内視鏡検査でわかるもの：生検ではcollagenous colitis、好酸球性腸炎、

IgA血管炎、アミロイドーシス、IBD、CMV、アメーバなどを探しにいきます

病理でしか診断がつかないことはよくありますので、

大腸内視鏡検査の病理は情報量が多く、早めに行いたい検査です

大腸内視鏡での便培養ではアメーバ、結核などが重要になります

上部消化管内視鏡検査でわかるもの：セリアックやwhipple病、クローン病を疑った場合

便検査でわかるもの：脂肪便、白血球、血便、便中カルプロテクチン（IBD）などで滲出性、分泌性、浸透圧性を見極めます

蓄便でわかるもの：αアンチトリプシン（吸収不良）

感染症学的検査でわかるもの：寄生虫やCDI、免疫不全者の一般的な腸管感染症

絶食試験でわかるもの：浸透圧性は絶食で止まります

もちろん、検査の前には病歴や身体所見で鑑別疾患の上げ下げを行う必要がありますが、

病歴と診察では原因がはっきりしないことが多々あります

その時には、私たちはなんらかの検査を駆使して診断をつけにいきます

検査のカードをいつ切るか、どれを切るかということを常に悩みます

外来で慢性下痢をみることは非常に大変ですので、いつ入院精査させるか？を悩みます

ポイントは体重減少です

体重減少があれば、器質的な疾患の可能性が高く、早めに検査が必要でしょう

②治療が難しい

もともと慢性下痢の原因がわかっていることもあります

例えば、アルコール多飲、慢性膵炎、強皮症、アミロイドーシス、

薬剤性（コルヒチン、メトグルコなど）、糖尿病性胃腸症、腸管切除後・・・

このようにある程度、慢性下痢の原因に目星がついていても、

増悪した場合は、本当に〇〇（ex.糖尿病性胃腸症）で良いのであろうか・・・

他の疾患を見落としていないか・・・

ということに悩まされます

止めてもいい下痢の場合、ロペミン、イリボー、リン酸コデインなどの薬剤で

ひたすら止めるしかありません

慢性下痢の治療も実は難しいのです

③慢性下痢・吸収不良のことを考えなければならない

水様性・脂溶性ビタミンや微量元素などが低下してくることが多いですので、

忘れずにチェックや補充が必要です

今回の症例はペラグラ大丈夫？と思いましたが、全く触れられていませんでした 　笑

ペラグラも下痢しますし、皮膚炎がくるので、実は重要な鑑別だと思っていました

このように原疾患があって慢性下痢を起こしているが、

途中から吸収不良によるビタミン欠乏による症状が前面に立つことがあります

体の中ではそれが同時並行で起こってくるので、栄養障害で起きていることと、

原疾患で起きていることを分けて考えなければなりません

IPEX症候群については、

そんな疾患あるんだな〜という知識で十分かと思います　笑

最終診断の病名よりも、診断プロセスや葛藤が垣間見えて、勉強になりました

総合診療科医がみた「消化器診療」の世界

 透析に続いて、「消化器診療」の世界をみてきましたので、

振り返りも兼ねて、まとめました

シリーズものです　笑

この年でいろんな科に入って診療できるのは、ありがたいことです

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